人类表型组学：为破解生命密码提供全新思路

复旦大学人类表型组研究院的工作人员正在测量人体三维数据。受访单位供图

编者按 中国科协日前发布了2024十大前沿科学问题，其中包括人类表型组微观与整体的复杂关联及其机制解密、情智兼备数字人与机器人的研究、作物高光效的生物学基础等。本版即日起推出“聚焦前沿科学问题”系列报道，介绍这些领域当前研究进展及未来应用前景。

为什么很多东亚人喝酒会脸红？为什么每个人的指纹是独一无二的？这些问题的答案，可以从人类表型组学中找到。在国际生命科学界，表型组已被公认为继基因组研究之后，生命科学研究的“最先一公里”。

精密测量人类表型并分析各个表型之间的关联，人类表型组学有望为精准医学、个性化健康管理、新药研发等领域带来革命性突破。

在日前举行的第二十六届中国科协年会上，由复旦大学人类表型组研究院执行院长田梅、助理研究员刘晗等人提出，中国认知科学学会推荐的“人类表型组微观与整体的复杂关联及其机制解密”入选中国科协发布的2024十大前沿科学问题。

“现代生命科学和生物医学的核心问题是揭示复杂人体系统的微观机制。”田梅接受科技日报记者采访时说，如何利用随着各种组学技术发展累积的海量数据，帮助科研人员理解人体发育、增龄、衰老、亚健康及疾病发展的机理，揭示从分子、细胞、组织、器官到整体的跨尺度、多维度表型之间的相互影响，是当前亟待解决的关键科学问题。

整合多学科多层次研究

基因和环境相互作用决定人体的各种特征，这些人体特征就是表型。

“人类表型组是从胚胎发育到出生、成长、衰老乃至死亡过程中，人的形态特征、功能、行为、分子组成规律等所有生物、物理和化学特征的集合。”田梅介绍，表型包括微观表型和宏观表型。具体来说，转录本、蛋白质、代谢物、细胞亚群、微生物等属于微观表型；人的影像学表征、体貌特征、疾病病征、健康状态、环境适应能力等属于宏观表型。

一直以来，人们尝试用多种方法了解人体奥秘。几十年前，生物学家就尝试通过分析基因来研究遗传信息的传递和疾病机理。随着研究的深入，人们发现实际情况要复杂得多。生命现象不仅受基因等内因影响，还受环境等外因影响，既是多因素共同影响下的偶然个例，也会在大量同类样本中展现出一定规律。

面对生物学领域广泛存在的多变量难题，整合多学科、多层次研究的表型组学提供了一个新思路。“当前研究往往聚焦单一种类的微观表型特征，如细胞、分子或代谢物水平的变化；在宏观表型的全景精密测量以及宏观表型之间的关联机制方面，仍然缺乏系统性研究。”田梅认为，想达到对生物系统的全面理解，就要增强整体性和系统性研究，分析不同尺度、不同层次的表型组数据，从而揭示基因、表型等多个层次之间的相互作用和调控网络。

成功绘制首张“导航图”

“测一切之可测，并使不可测为可测”，用伽利略的这句名言来概括人类表型组研究恰如其分。

“对人类表型组的一站式检测与分析是表型组研究的主要趋势之一。”田梅介绍，复旦大学已建成全球首个跨尺度、多维度、一站式人类表型组精密测量平台。该平台可以集成测量23大类不同尺度的人类表型，包括蛋白质组、代谢组、核酸组、细胞等微观表型，以及生物医学影像、人体外观、皮肤、睡眠、生物电、心理等宏观表型。

“基于多维度、跨尺度的数据测量与系统解析，我们成功绘制出第一张人类表型组‘导航图’，发现150余万个表型之间的强关联。其中，约39%为跨尺度关联，且大部分关联是科学界首次发现。”田梅说。

通过这张特殊“导航图”，研究人员可以大规模发现基因—表型—环境以及微观—宏观表型之间的跨尺度关联与相互作用。目前，研究人员已取得多项生命健康相关研究成果，包括精准评估“免疫年龄”，发现断掌纹与唐氏综合征之间的关联，筛选出多个阿尔茨海默病的新表型标志物，找到高原脑水肿潜在新药靶点等。

例如，对一些东亚人喝酒脸红这一现象，研究人员发现，背后的原因是微观表型乙醛脱氢酶2的失活。具有这一表型特征的人，又具有食管癌、高血压的易感性，并且对硝酸甘油片不敏感。从健康管理的角度说，喝酒脸红的人，平时不宜饮酒，如果发生急性心梗，常用的舌下含服硝酸甘油片治疗对其无效，需使用其他治疗方案。

随着“人类表型组微观与整体的复杂关联及其机制解密”等问题的深入研究，研究人员将进一步解析复杂生命过程的机理。科研人员综合运用生物学、医学、计算科学、工程学等各领域的工具方法来理解大量数据中包含的丰富信息，将有力推动对这一问题的探索。

多项“第一”奠定引领优势

作为具有前瞻性、先导性和探索性的领域，人类表型组学日益受到国际学界重视。

2015年，多位专家学者在香山科学会议上提议发起“国际人类表型组计划”。此后，人类表型组学获得更多关注，被视为对生命科学未来发展具有重大影响和引领作用的关键领域。2018年，在第二届国际人类表型组研讨会上，“国际人类表型组研究协作组”正式发起成立，标志着国际科学界实质性启动“国际人类表型组计划”的先期探索。“中国人类表型组研究协作组”也在会议期间正式成立。

“我国已在人类表型组基础科研领域奠定引领优势。”田梅介绍，我国科研团队目前已达成4项“全球第一”。除了人类表型组精密测量平台和人类表型组“导航图”这两项“第一”之外，还完成了第一个自然人群深度表型组队列，以及研发了第一套多组学标准物质“中华家系1号”，开创了生物医学“度量衡”新体系。

要解锁更多生命奥秘，还需进一步加强研究。由于进化历程和生活环境不同，人群表型存在巨大差异。测量成本较高、采样要求不同、标准尚未统一等问题，也成为数据库间比对和表型组间关联分析的障碍。“我们要建立表型组数据汇交和分析平台，更好保障表型组学研究持续开展。”田梅认为，表型与生活环境、生活方式密切相关，开展各种人群在多个地点、多种环境影响下的数据比较分析至关重要。

揭示人类表型组微观与整体的复杂关联，有助于厘清疾病发生和发展机理，为疾病预防与干预提供关键线索与指引。“随着人类表型组精密测量技术和表型组大数据解析的发展，相信我们能解析更多疾病机制。”田梅说。

（记者 付锐涵）