30年，PHA走向产业化

提起PHA，你也许会觉得陌生。

但如果告诉你，PHA已经开始在餐具、食品包装、3D打印、纺织纤维、医疗器械等诸多领域应用，你就会觉得它离我们的生活并不遥远。

“PHA即聚羟基脂肪酸酯材料家族，是从细胞里长出的新材料。它在自然界可完全降解，无毒无害。”日前接受科技日报记者采访时，清华大学生命科学学院教授、合成与系统生物学中心主任陈国强这样介绍。

早在30年前，陈国强就认定PHA是未来绿色材料的方向，并义无反顾地走上生物制造PHA的研发之路。“这是一个不断试错的过程，我们一次又一次碰壁，再一次次闯过去。”他说。

解决“染菌”之痛

为了减少石油基塑料使用，避免造成更多的白色污染，科研人员一直在寻找可降解的替代材料。生物制造，就是公认的替代材料生产路径之一。

“生物制造，顾名思义，是通过对生物体进行重新设计和改造，获得性能优良的底盘细胞，再以这些细胞为工厂，制造出人类需要的各类材料。”陈国强告诉记者。

在诸多的生物材料中，PHA具有生物相容性、热塑性、可降解等优势。基于此前数年的探索与实践，1994年，在国外做完博士后研究的陈国强来到清华大学，组建团队，潜心研究如何实现PHA量产。

“在实验室，很多问题不容易暴露。而在工厂，规模一放大，问题就都来了。”陈国强发现，首当其冲的难题是“染菌”——在培养微生物细胞过程中，其他菌类微生物会伴随其一起生长。

一旦微生物细胞“染菌”，整个发酵过程就得从头再来，损失巨大。而要想防止细胞被感染，就必须进行严格的无菌操作，对设备、人员要求苛刻，能耗也高。

“我们尝试了很多种微生物，都无法解决这个问题。”陈国强回忆说，直到一次偶然的机会，他想到了极端微生物。

极端微生物一般生长在普通微生物很难存活的极端环境中，不会轻易被其他微生物感染。有了它，PHA生产过程可以相对开放，无需采取复杂繁琐的灭菌操作。

于是，陈国强将目光投向了难以“染菌”的嗜盐微生物。

很遗憾，团队成员跑遍多地寻找，均无功而返。直到2006年，在一个纬度低、昼夜温差大、盐度比海水还高的盐湖中取回的土样中，他们终于分离出了兼具耐盐和快速生长特性的菌株，这便是嗜盐菌。

构造“底盘”之基

合适的菌株有了，构造出底盘细胞成为实现生物制造的关键。

“底盘细胞在发酵过程中，能够将葡萄糖、淀粉、植物油等可再生生物质，转化为PHA。”陈国强打比方说，“它们好比工厂里的机器，可以源源不断地生产出我们需要的高分子材料。”

要想获得底盘细胞，就必须对嗜盐菌基因进行拆卸、组装。新的问题随之而来——嗜盐菌太特殊了，缺乏现成的分子操作工具。

“‘分子手术刀’‘分子缝合针’‘分子运输车’都是必备工具。”陈国强解释道，“它们分别负责对微生物基因实施切割、重组、运输。”

没有工具，嗜盐菌犹如一个“黑匣子”，能看，不能用。

质粒载体是常用的“分子运输车”，负责将重组后的基因导入受体细胞。“仅这一种工具，就耗费了我们大量精力。”陈国强告诉记者，团队先后尝试了数百种现有的质粒，都不成功。

怎么办？只有扩大范围，寻找新的质粒。经过不懈努力，大家又筛选出具有潜力的两百多个质粒，一一试验，终于迎来转折——有3个能用！

质粒有了，微生物基因改造的“黑匣子”打开了。

在此基础上，团队又开发出一系列基因编辑、代谢调控、网络优化的工具，可以从不同层面来修饰、调控底盘细胞的性能。

开发分子操作工具，研发团队用了整整十年。“这个过程很痛苦。”陈国强坦言，成功的秘诀是信念与坚持。

终于，底盘细胞被团队构造了出来。

“接下来是生产验证，我们又用了七八年时间，先后闯过了发酵工艺提升、细菌形态改造、材料分离提取等难关，跨越了工业放大‘死亡谷’。”团队成员、清华大学生命科学学院副研究员吴赴清介绍。

踩实“转化”之路

工业放大攻坚期间，2018年，陈国强在国际上首次提出“下一代工业生物技术”，并在“小试”“中试”与规模化生产中得到验证。

但这并不代表此项技术就能获得企业的认可。团队面临着新的关卡——成果转化。

“‘下一代工业生物技术’利用无需灭菌的连续发酵体系进行生产，具有开放式、高效率、低能耗和节约水资源等优点，是传统生物制造技术的2.0升级版本。”吴赴清说，这些颠覆性特点，反而让传统发酵企业顾虑重重。

“一直以来，都要严格密封、高温灭菌，你说不用就不用了？”有的企业甚至觉得研发团队是在“忽悠”。

几经辗转，团队终于找到一家愿意尝试的大型发酵企业。为了打消对方顾虑，发酵测试就在企业现场进行。

200立方发酵罐，第一次测试，成功！

对方工程师怀疑：是不是有“运气”因素？那就再来一次，还是成功！合作随之顺利达成。

2021年，成果转化企业——北京微构工场生物技术有限公司（以下简称“微构工场”）成立，产业化步入快车道。

“公司成立后，在市场的牵引下，实验室科研进展全面提速。”微构工场副总裁欧阳鹏飞说，“以前，菌种9年迭代3代；最近几年，1年就迭代3代；今年，有望迭代4到5代。”

迭代让菌株有了更好性能，让产业化落地有了更坚实的基础。

年产千吨的智能生产示范线在北京顺义建成，年产3万吨的生产基地在湖北宜昌设立……“我们还联合川宁生物推进医疗级PHA产业应用，在安徽合肥建设‘灯塔工厂’探索各类应用场景。”欧阳鹏飞介绍。

2023年，基于嗜盐菌的开发利用和“下一代工业生物技术”对业界的贡献，国际代谢工程学会授予陈国强“国际代谢工程奖”。如今，相关技术已被广泛应用于生物制造的开放式生产中。

在最近召开的全国科技大会、国家科学技术奖励大会、两院院士大会上，习近平总书记强调，要瞄准未来科技和产业发展制高点，加快新一代信息技术、人工智能、量子科技、生物科技、新能源、新材料等领域科技创新，培育发展新兴产业和未来产业。

面向未来，陈国强信心满怀：“我们将扎实推进科技创新和产业创新深度融合，持续提高PHA产业化水平，为我国实现‘双碳’目标和绿色发展贡献力量！”