新型组织工程支架助软硬组织界面一体化再生

近日，中国科学院上海硅酸盐研究所研究员吴成铁团队在免疫多细胞支架用于肌腱—骨修复领域取得重要进展。相关研究成果近日发表于期刊《科学进展》，团队已将成果申请发明专利。

肌腱—骨界面连接着肌腱和骨骼，由肌腱、骨和纤维软骨组成，具有复杂的分层结构，包括梯度物质成分、细胞外基质和细胞表型，相邻组织之间存在逐渐和连续过渡。这种具有独特结构的界面连接了软组织和硬组织，能够进行有效的机械应力传递，缓解软—硬组织界面处的应力集中，充分发挥骨骼肌功能，在人体运动功能中起着重要作用。然而，由于界面处多组织再生能力差，生理环境复杂，一旦损伤，临床上采取保守治疗或手术修复，易形成杂乱无章的纤维血管瘢痕组织，引起界面结构不良和机械强度减弱，导致患者愈后组织活动受限。

开发出兼具多组织再生活性和免疫调节功能的组织工程支架，对于肌腱—骨天然结构恢复至关重要。吴成铁介绍，组织工程支架是一种能够有效促进损伤组织修复的治疗方法，在肌腱—骨损伤领域引起相关研究人员的广泛关注。然而，传统生物材料倾向于增强与肌腱—骨界面直接相关的生物学功能，例如成骨分化或成肌腱分化，却忽略了损伤部位周围三维微环境的影响，特别是体内免疫细胞引发的炎症反应。在各种免疫细胞中，由于与肌腱纤维化密切相关，巨噬细胞在肌腱—骨界面损伤中越来越受到关注。

以往研究表明，通过减少肌腱—骨界面处的M1巨噬细胞积累，诱导M2巨噬细胞极化，可使肌腱—骨界面获得更好的组织学结构和生物力学特性。但由于组织老化、高肌肉负荷和压力等原因，巨噬细胞中M1和M2的转化往往在肌腱—骨界面处出现延迟，这会导致慢性炎症。众所周知，免疫环境通常决定了组织损伤修复的结果。适当的炎症反应有助于组织修复启动，而过度炎症反过来会阻碍组织修复进展，导致损伤部位病理性纤维化或疤痕结构的发展，从而降低生物材料的预期功能。

研究团队通过多细胞3D打印技术，将硅酸锰纳米颗粒与肌腱—骨相关细胞相结合，设计并构建了具有免疫调控功能的多细胞支架，用于肌腱—骨界面一体化再生。免疫调节支架不仅能很好地模拟天然界面细胞表型组成和梯度结构，同时在体外展现出多样化的生物活性。在多种肩袖损伤动物模型中，该支架实现了免疫调节、多组织一体化再生和运动功能恢复。

吴成铁说，研究团队构建了免疫多细胞支架，其中肌腱干/祖细胞和骨髓间充质干细胞以分层方式分布在支架中，实现了肌腱—骨界面的模拟。得益于多细胞分布和硅酸锰纳米颗粒，支架在体外展现了出色的成骨和成肌腱双向分化活性，而且能够通过诱导M2巨噬细胞极化，调控免疫微环境。

此外，多细胞支架在大鼠肩袖损伤模型中实现了有效的免疫调节，显著提高了修复后肌腱—骨界面的拉伸强度，并明显改善了治疗后肩部的运动功能。支架在兔肩袖损伤模型中也成功诱导了纤维软骨再生、优化了界面结构、增加了胶原沉积，实现了肌腱—骨损伤的一体化再生。同时，在巨噬细胞耗竭的大鼠体内，研究团队证实了支架的免疫调节功能是体内增强多组织再生的一个重要原因。

记者了解到，在体内实验的基础上，该团队通过对免疫生物学机制的探索，进一步发现免疫多细胞支架能够稳定释放锰离子，刺激巨噬细胞分泌前列腺素E2，从而增强多细胞的特异性分化。“免疫多细胞支架的构建，为临床上软硬组织界面的一体化再生提供了一种前景广阔的新策略。” 吴成铁说。